Inhibitori ai tirozin kinazei în terapia anti-cancer

Inhibitorii tirozin kinazei sunt medicamente utilizate în tratamentul cancerului. Acțiunea acestui grup de substanțe se bazează pe blocarea unui anumit tip de enzime - tirozin kinaze. Studiile din ultimii 30 de ani au arătat că aceste enzime prezintă o activitate crescută în cadrul leziunilor neoplazice. Inhibitorii tirozin kinazei sunt utilizați în terapia țintită împotriva celulelor canceroase.

Cuprins

1. Ce este farmacoterapia cancerului?
2. Cum apar modificările neoplazice?
3. Care este funcția tirozin kinazelor?
4. Care sunt efectele deteriorării funcției tirozin kinazelor?
5. Cum acționează inhibitorii tirozin kinazei?
6. Inhibitori ai tirozin kinazei fără receptor
7. Inhibitori ai tirozin kinazei receptorilor
8. Efecte secundare ale inhibitorilor tirozin kinazei

Inhibitorii tirozin kinazei (TKI) aparțin grupului de medicamente care sunt direcționate molecular și sunt utilizate în tratamentul cancerului. Atunci când sunt utilizate ca parte a terapiei țintite, acestea acționează selectiv și dau semnificativ mai puține efecte secundare.

Ce este farmacoterapia cancerului?

Principala metodă de tratament farmacologic al modificărilor neoplazice este chimioterapia. Din cauza deteriorării, celulele canceroase se pot diviza nelimitat. De asemenea, nu sunt supuși programului natural de moarte celulară sau apoptoză. Mecanismul de acțiune al medicamentelor din acest grup se bazează pe blocarea diviziunii celulare și inițierea morții acestora.

Principala problemă a chimioterapiei este că medicamentele citostatice sunt toxice atât pentru celulele bolnave, cât și pentru cele sănătoase. Blochează diviziunea celulară pe tot corpul. Acestea dăunează în special acelor țesuturi în care se produc cantități mari de celule noi, de exemplu măduva osoasă. Acest mecanism este responsabil pentru efectele secundare grave ale chimioterapiei.

În prezent, căutarea de noi medicamente anti-cancer se concentrează pe substanțe care vor fi dăunătoare celulelor canceroase pe cât posibil, fără a distruge pe cele sănătoase. Datorită marilor progrese în domeniul biologiei moleculare, a devenit posibil să se creeze medicamente care funcționează diferit de citostatice clasice. Această nouă abordare a fost numită terapie țintită.

Terapia vizată funcționează prin blocarea modului în care sunt transmise semnale care stimulează diviziunea în celulele canceroase. Se concentrează pe daune specifice transmiterii informațiilor, nu pe diviziunea celulară în sine. Datorită acestei abordări, medicamentele noi sunt mai selective împotriva celulelor canceroase decât citostaticele clasice. Astfel de preparate sunt inhibitori ai tirozin kinazei.

Cum apar modificările neoplazice?

Celulele canceroase apar ca urmare a unei mutații a ADN-ului, adică a materialului genetic care conține informații despre buna lor funcționare. Cu toate acestea, nu toate daunele sale duc la formarea cancerului. Schimbarea trebuie să se refere la informațiile și divizarea ciclului de viață. Celulele sănătoase se divid atunci când primesc semnalul că este nevoie. Dacă sunt deteriorate, suferă apoptoză sau moarte programată. Celulele canceroase nu au această reglementare și, prin urmare, se împart din control.

Mutațiile ADN pot apărea spontan, singure. Cu toate acestea, modificările neoplazice sunt cel mai adesea cauzate de un factor extern. Acestea pot fi mutageni chimici, adică diferite tipuri de toxici care afectează materialul genetic. De exemplu, astfel de toxine sunt conținute în fumul de țigară. Există, de asemenea, mutageni fizici. Acest grup include diferite tipuri de radiații, de exemplu UV.

Virușii oncogeni au, de asemenea, capacitatea de a provoca modificări neoplazice. Acest lucru se datorează modului în care se înmulțesc în celulele umane. Virușii își introduc materialul genetic în ADN-ul nostru provocând modificări în acesta. Studiile au arătat că uneori aceste modificări ale sintezei tirozin kinazelor. Aceste tipuri de modificări perturbă controlul organismului asupra ciclurilor de diviziune celulară.

Care este funcția tirozin kinazelor?

Tirozin kinazele sunt enzime care acționează ca proteine ​​reglatoare. Acestea sunt utilizate pentru a transmite informații despre funcțiile de bază ale unei celule, cum ar fi creșterea, mișcarea sau divizarea. Tirozin kinazele deteriorate de mutații trimit informații false, ducând la formarea modificărilor neoplazice.

Aceste enzime pot fi împărțite în două grupe: kinaze receptor localizate pe membranele celulare și kinaze citoplasmatice situate în interiorul celulei. Proteinele receptoare găsite în membrane primesc informații din afara celulei sub formă de molecule chimice care se atașează la ele. Astfel de informații ar putea fi, de exemplu, un apel pentru a începe diviziunea celulară.

Tirozin kinazele intracelulare sunt responsabile pentru transmiterea unui semnal de la proteinele receptor în celulă. Stimularea kinazelor declanșează o cascadă de proteine ​​care duce la transducția semnalului către nucleu. Dacă acestea sunt informații despre inițierea diviziunii celulare, aceasta va începe după ce este transmisă de kinaze citoplasmatice care anterior au fost stimulate de receptor kinaze. Acest sistem de reglementare asigură funcționarea lină a tuturor celulelor sănătoase din corp.

Care sunt efectele deteriorării funcției tirozin kinazelor?

Ca urmare a mutației, acest mod de transmitere a informațiilor în celulă poate fi perturbat. Tirozin kinazele mutante transmit în mod continuu informații despre inițierea diviziunii celulare. Nu sunt reglementate de molecule de semnalizare. Acest lucru duce la multiplicarea necontrolată a celulelor și, în consecință, la formarea modificărilor neoplazice.

Multe afecțiuni maligne, inclusiv leucemie, s-au dovedit a prezenta o activitate crescută a tirozin kinazelor. Proteinele mutante din aceste leziuni neoplazice absorb și transmit semnale prea intens. Acest lucru duce la întreruperea proceselor celulare, cum ar fi multiplicarea și moartea programată.

Disregularea de reglementare poate apărea, de asemenea, prin activarea enzimei auto-secretoare. Din cauza unei greșeli, tirozin kinaza stimulează sinteza propriei proteine ​​activatoare. Această proteină activează o kinază care re-stimulează sinteza activatorului. Aceasta creează o buclă de reacție auto-întăritoare. Acest tip de eroare în funcționarea tirozin kinazelor a fost observat la cancerul de sân, cancerul ovarian, cancerul vezicii urinare și cancerul cerebral, printre altele.

Cum acționează inhibitorii tirozin kinazei?

Mecanismul de acțiune al inhibitorilor tirozin kinazei se bazează pe atașarea acestor medicamente la locul activ al enzimei. Astfel, medicamentul blochează activarea tirozin kinazei. Consecința este că transmisia informațiilor către nucleu despre începutul unei noi diviziuni este oprită.

Inhibitorii tirozin kinazei sunt medicamente eficiente. Ele prezintă selectivitate împotriva celulelor neoplazice, datorită cărora induc mai puține efecte secundare decât medicamentele citostatice clasice. Avantajul acestor medicamente este, de asemenea, că majoritatea sunt oral. Acest lucru crește confortul internării și elimină complicațiile legate de administrarea intravenoasă. Siguranța lor de utilizare, precum și efectul sinergic le fac potrivite pentru utilizare împreună cu citostatice clasice.

Inhibitorii tirozin kinazei sunt acum utilizați cu succes în terapia cancerului. Cercetările privind noile medicamente din acest grup sunt încă în curs. Mulți inhibitori ai tirozin kinazei sunt în curs de dezvoltare clinică.

Inhibitorii tirozin kinazei sunt împărțiți în medicamente nereceptoare și receptori.

Inhibitori ai tirozin kinazei fără receptor

Medicamentele din acest grup sunt active în special împotriva celulelor canceroase ale leucemiei mieloide cronice și ale leucemiei limfocitare acute. Acest grup terapeutic include:

• imatinib - primul medicament aprobat care blochează activitatea tirozin kinazelor. Este utilizat în tratamentul leucemiei și a cancerelor inoperabile ale tractului gastro-intestinal. Tratamentul cu imatinib realizează un procent ridicat de remisie cu efecte toxice relativ scăzute. Cea mai mare problemă cu terapia cu acest medicament este rezistența. Se poate dezvolta în timpul tratamentului, dar leziunile neoplazice pot fi, de asemenea, primare rezistente la imatinib la unii pacienți. Acest lucru se aplică la 20-30% dintre pacienții care intră în tratament pentru prima dată
• dasatinib - este utilizat în tratamentul leucemiei mieloide cronice în cazurile de rezistență la imatinib
• nilotinib - utilizat și în rezistența la imatinib

Inhibitori ai tirozin kinazei receptorilor

Acest grup de medicamente include inhibitori ai kinazelor receptorilor localizați pe suprafața membranelor celulare. În funcție de tipul de receptor pe care acționează inhibitorul, acesta poate fi împărțit în trei tipuri:

Inhibitorii receptorilor factorului de creștere epidermică sunt utilizați în tratamentul neoplasmelor maligne, de exemplu cancerul colorectal, cervical, pulmonar și de prostată.
Această categorie include:

• gefitinib
• erlotinib
• lapatinib

Inhibitorii receptorilor factorului de creștere endotelial vascular blochează formarea de noi vase de sânge în leziunile neoplazice. Aproape toate tumorile neoplazice secretă factor de creștere endotelial vascular ca răspuns la deficitul de oxigen. Stimulează formarea vaselor de sânge în zona neoplazică. Acest lucru permite oxigenarea tumorii și extinderea ulterioară a acesteia. Prin utilizarea inhibitorilor tirozin kinazelor adecvate, acest proces poate fi blocat. Acest grup de medicamente include:

• semaxinib
• vatalanib
• sunitinib
• sorafenib

Inhibitorii receptorilor factorului de creștere a trombocitelor sunt utilizați în tratamentul leucemiei mieloide, glioblastomului și a multor alte tipuri de cancer. Ele sunt, de asemenea, utilizate ca imunosupresoare în artrita reumatoidă. Acest grup include:
tandutinib
leflunomidă

Efecte secundare ale inhibitorilor tirozin kinazei

Efectele secundare ale acestor medicamente sunt observate la peste 70% dintre pacienți. Din fericire, acestea tind să aibă o intensitate moderată până la ușoară. Pneumonia interstițială este o complicație gravă a terapiei, dar apare foarte rar.
Cele mai frecvente efecte secundare:

• diaree
• modificări ale pielii
• slăbiciune
• disfuncție hepatică

Literatură

1. Płużański A, Piorek A. Efecte secundare ale inhibitorilor tirozin kinazei - linii directoare de gestionare. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. acces on-line
2. Inhibitori ai tirozin kinazei în terapia anticancer - Inhibitorii tirozin kinazei în terapia anticancer, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, acces on-line
3. Tirozin kinaze - Un nou obiectiv al terapiei anticanceroase, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, acces on-line

Despre autor

Sara Janowska, doctorand în studii doctorale interdisciplinare în domeniul științelor farmaceutice și biomedicale la Universitatea Medicală din Lublin și Institutul de Biotehnologie din Białystok. Absolventă a studiilor farmaceutice la Universitatea Medicală din Lublin, cu specializarea Medicină vegetală. A obținut o diplomă de master care susține o teză în domeniul botanicii farmaceutice privind proprietățile antioxidante ale extractelor obținute din douăzeci de specii de mușchi. În prezent, în activitatea sa de cercetare, el se ocupă cu sinteza de noi substanțe anticanceroase și studiul proprietăților acestora pe liniile celulare canceroase. Timp de doi ani a lucrat ca master în farmacie într-o farmacie deschisă.

Citiți mai multe articole ale acestui autor